Bioprozess Scaleup: Die Kunst, vom Labor in die Produktion zu kommen
Bioprozess Scaleup ist der Transfer eines im Labor optimierten Fermentations- oder Biokatalyseprozesses in einen größeren Maßstab – mit dem Ziel, dieselbe Produktivität, Ausbeute und Qualität zu erreichen. Klingt einfach. Ist es nicht. Denn im großen Bioreaktor gelten andere physikalische Gesetze als im Schüttelkolben. Was im Labor reibungslos funktioniert, kann in der Pilotanlage versagen – und das nicht wegen der Biologie, sondern wegen der Physik.
Genau das war das Thema einer TransBIB Learning Lounge: Scaleup als unterschätzter Engpass der industriellen Bioökonomie. Zwei Experten zeigten, wo die typischen Fallstricke liegen – und wie man sie umgeht.
Ergänzend zum Beitrag
Die vollständige Learning Lounge steht Ihnen auch als Videoaufzeichnung zur Verfügung.
Was ist Bioprozess Scaleup – und warum scheitern so viele Prozesse?
Ein Bioprozess umfasst tausende simultane biochemische Reaktionen, lebende Zellen mit individuellem Verhalten und physikalische Parameter wie Temperatur, pH-Wert, Sauerstoffkonzentration und Substratverteilung. Im Labormaßstab – wenige Liter – lassen sich diese Parameter vergleichsweise einfach kontrollieren. Der Scaleup auf Hunderte oder Tausende Liter ist dagegen ein ingenieurstechnisches Hochseeschiff.
Erstens: Skalierungsprinzipien widersprechen sich. Wenn du P/V (Leistungseintrag pro Volumen) konstant hältst, verändern sich Strömungscharakteristik und Mischzeit. Es gibt keine Kennzahl, die du konstant halten kannst, ohne andere zu kompromittieren.
Zweitens: Gradienten sind unvermeidbar. Im großen Reaktor entstehen Konzentrationsgefälle – bei Substrat, Sauerstoff, pH-Wert. Die Zellen erleben je nach Position im Reaktor unterschiedliche Bedingungen. Das Ergebnis: Populationsheterogenität, Stress, suboptimale Produktivität.
„Gradienten sind unvermeidbar und wir müssen sie akzeptieren und mit ihnen leben.“
Prof. Alexander Grünberger, KIT
Welche Scaleup-Methoden gibt es – und wann funktionieren sie?
Es gibt nicht die eine Methode. Jeder Prozess, jede Anlagengröße und jedes Produkt verlangt einen eigenen Ansatz. In der Praxis werden häufig vier Methoden eingesetzt:
1. Konstanthalten dimensionsloser Kennzahlen
Klassischer Ansatz: kLa (volumetrischer Sauerstofftransfer), P/V (Leistungseintrag) oder die Reynolds-Zahl werden konstant gehalten. Das Problem: nicht alles lässt sich gleichzeitig konstant halten. Mischzeiten wachsen mit dem Maßstab. Was bei 10 Litern homogen durchmischt ist, bildet in 10.000 Litern Todvolumina.
2. Scale-Down Approach
Statt den Prozess zu skalieren, skalierst du das Problem zurück ins Labor. Du modellierst gezielt die Bedingungen der Großanlage – Sauerstoffgradienten, Substratpulse, pH-Schwankungen – in einem Kleinreaktor nach. Mikrofluidische Systeme erlauben dabei die individuelle Analyse von Einzelzellen.
3. CFD – Computational Fluid Dynamics
Numerische Strömungssimulation macht die Physik im Reaktor sichtbar: Todvolumina, Substratgradienten, Gasblasenverteilung – alles berechenbar, bevor der Reaktor gebaut wird.
4. Prozessnahe Sensorik und Datenmodelle
Online-Sensoren kombiniert mit KI-gestützten Prozessmodellen ermöglichen Echtzeiteingriffe, bevor Abweichungen eskalieren. Für viele KMU noch Zukunftsmusik – aber die Entwicklung geht klar in diese Richtung.
Welche praktischen Herausforderungen lauern beim Scaleup?
Die physikalischen Herausforderungen sind das eine. Die operativen das andere. Hier sind die häufigsten Probleme, die im Labor unsichtbar bleiben – und in der Produktion zum Showstopper werden:
Herausforderung | Ursache | Typische Konsequenz |
Sauerstofflimitierung | Sauerstofftransfer sinkt relativ zum Bedarf | Produktivitätsabfall, Stoffwechselumlenkung |
Kühlung | Aerobe Fermentation erzeugt viel Wärme; Kühlfläche wächst langsamer als Volumen | Temperaturkontrolle unmöglich ab bestimmter Anlagengröße |
Seed Train | Mehrere Vorkultur-Stufen nötig, Kontaminationsrisiko steigt | Prozessverluste, langer Anlauf |
Genetic Drift | Produzentenstämme verlieren über viele Generationen an Produktivität | Ausbeute sinkt, Batch-zu-Batch-Varianz steigt |
Transportlogistik | Straßentransport limitiert auf ca. 150 m³; aerobe Rührkessel auf ca. 600 m³ | Maximale Anlagengröße begrenzt, Standortentscheidung kritisch |
Sterilisationskosten | Im Großmaßstab zeitaufwendig und teuer; kontinuierliche Sterilisation nötig | CAPEX und OPEX steigen überproportional |
Downstream Processing | Aufarbeitung des Produkts macht oft 50–80 % der Gesamtkosten aus | Unterschätzter Engpass schon in der Prozessentwicklung |
Wie groß der Kühlungsaufwand in der Praxis wirklich wird, zeigt ein Rechenbeispiel: Ein aerober 500-m³-Bioreaktor zur Herstellung von Glutaminsäure erzeugt eine Abwärme, die eine Kühlleistung von 6,4 Megawatt erfordert. Zum Vergleich: Damit ließen sich rund 3.000 Einfamilienhäuser beheizen. Aerobe Prozesse produzieren 28-mal mehr Wärme als anaerobe – ein Faktor, der im Labormaßstab praktisch unsichtbar bleibt.
Besonders die Downstream-Problematik wird systematisch unterschätzt. Wer im Labor einen tollen Titer erzielt, vergisst manchmal zu fragen: Wie kommt das Produkt da raus? Zu welchen Kosten? In welcher Reinheit? Die Aufarbeitungsschritte – Zentrifugation, Filtration, Chromatographie, Trocknung – skalieren nicht linear mit dem Produktionsvolumen.
Start with the End in Mind: Warum Scaleup im Labor beginnt
Die wichtigste Maxime für erfolgreichen Bioprozess Scaleup lautet: Denke vom großen Maßstab aus zurück – nicht vom Labor aus nach vorne.
Was das konkret bedeutet: Schon bei der Auswahl des Produktionsstamms sollte die Frage gestellt werden, ob dieser Stamm unter industriellen Bedingungen stabil ist. Bei der Medienentwicklung: Sind die Rohstoffe in der benötigten Menge und Qualität verfügbar? Bei der Reaktorgeometrie: Welche Bauform ist für die gewünschte Maßstabsgröße überhaupt realisierbar?
Drei konkrete Empfehlungen für den Einstieg:
Designiere früh eine Downstream-Strategie. Noch bevor der erste Scale-up-Versuch startet. Die Produktaufarbeitung entscheidet über Wirtschaftlichkeit.
Nutze Scale-Down-Systeme für die Prozesscharakterisierung. Gradienten, Pulsfütterungen, pH-Schwankungen – alles lässt sich im Kleinmaßstab abbilden. Das spart Zeit und Geld.
Baue Stammstabilität früh als Qualitätsmerkmal ein. Genetic Drift ist real. Stammbanken, Passagenzahlkontrolle und regelmäßige Produktivitätschecks sind keine optionalen Extras – sie sind Prozessbestandteile.
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